АНОТАЦІЯ
Пивовар С.М. Оптимізація прогнозування перебігу та ефективності лікування серцевої недостатності у хворих на ішемічну хворобу серця з супутньою тиреоїдною патологією. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Державна установа «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України», Харків.
Захист дисертації відбудеться у Харківському національному медичному університеті МОЗ України, Харків, 2020.
Актуальність проблеми оптимізації прогнозування перебігу серцевої недостатності (СН) та підвищення ефективності лікування у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) із супутньою тиреоїдною патологією (ТП), визначається великою поширеністю як самої СН, так і захворювань щитоподібної залози (ЩЗ) в Україні та світі. Зміни гормонального та цитокінового профілю є основними факторами, що впливають на прогресування патології серця, опосередковують реакції на застосування β-адреноблокаторів (β-АБ), за даних умов і, як наслідок, несприятливий прогноз. Із накопиченням знань про формування змін, притаманних СН та патології ЩЗ, стає більш очевидним, що мінливість патологічних ознак у окремих індивідуумів великою мірою залежить від генетичної основи. З урахуванням науково обґрунтованих механізмів генетичного та гормонального контролю схильності до серцево-судинних захворювань, вирішення цієї проблеми, ймовірно, лежить у площині вивчення взаємозв’язків цих факторів, що дозволить досягти підвищення якості прогнозування перебігу СН та оптимізації існуючих схем лікування з урахуванням фармакогенетичного та гормонального профілів.
У зв’язку з вищезазначеним окреслено мету дослідження: удосконалення прогнозування перебігу та оптимізація лікування серцевої недостатності у хворих на ішемічну хворобу серця у поєднанні з тиреоїдною патологією на підставі вивчення гормональних та генетичних факторів.
Відповідно до мети та завдань дослідження проведено комплексне обстеження 381 хворого із СН, що виникла на фоні ІХС, післяінфарктного кардіосклерозу. Усі хворі в період включення до дослідження знаходилися на лікуванні у кардіологічних відділеннях ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України». Медіана віку хворих становила 58,00 [54,00 – 67,00] років. Серед них, 261 (68,50 %) хворий – чоловічої статі. До контрольної групи увійшло 55 практично здорових осіб, котрі співпадають за розподілом статі та віку з хворими із СН.
За дизайном дослідження хворі з СН, були розподілені на дві групи: до основної увійшли пацієнти з СН та супутньою тиреоїдною патологією (n = 218) (92 хворих із нетоксичним зобом та 126 пацієнтів із автоімунним тиреоїдитом); до групи порівняння – 163 хворих з СН без тиреоїдної патології. Групи були співставні за віком. Серед пацієнтів із СН та коморбідною тиреоїдною патологією, порівняно з хворими без зазначеної коморбідності, був більшим відсоток жінок, ніж чоловіків (відповідно 42,7 % проти 16,6 %, при р = 0,001).
Верифікацію діагнозів ІХС, СН та тиреоїдної патології (нетоксичний зоб та автоімунної патології) проводили відповідно до чинних критеріїв. Пацієнтам основної групи та групи порівняння було проведено комплексне клінічне обстеження (згідно з наказом МОЗ України № 436 від 03.07.2006 (зі змінами і доповненнями, внесеними наказом Міністерства охорони здоров'я України від 24 травня 2012 року № 384) «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Кардіологія»; № 152 від 02.03.2016 «Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Стабільна ішемічна хвороба серця»); № 356 від 22.05.2009 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю "Ендокринологія"» та з урахуванням рекомендацій Європейського товариства кардіологів (2016) й Асоціації кардіологів України та Української асоціації фахівців із серцевої недостатності (2017) з діагностики та лікування СН; рекомендацій Американської тиреоїдної асоціації: «Настанова з діагностики та лікування дорослих із вузлами щитоподібної залози та з диференційованим раком щитоподібної залози» (2015) та «Ведення хворих з гіпотиреозом» (2014), «Ведення хворих з тиреоїдитами» (2018); рекомендації Європейської тиреоїдної асоціації «Діагностика та лікування ендогенного субклінічного гіпотиреозу» (2015)). Виконували антропометричне дослідження – за даними зросту та маси тіла, розраховували індекс маси тіла (ІМТ). Проводили клінічний аналіз крові, визначали біохімічні показники ліпідного обміну (рівні загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів високої, низької та дуже низької щільності). Здійснювали імуноферментні дослідження: визначали концентрацію тиреотропного гормону (ТТГ), вільного трийодтироніну (Т3в), вільного тетрайодтироніну (Т4в), зворотного (реверсивного) трийодтироніну (Т3r)), N-термінального фрагменту попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP), фактора некрозу пухлин-a (ФНП-a), інтерлейкінів (ІЛ), зокрема ІЛ-1b, ІЛ-4, ІЛ-6; також визначали титри антитіл до тиреоїдної пероксидази та тиреоглобуліну. Проводили генетичні дослідження шляхом використання методу полімеразної ланцюгової реакції, які включали визначення алельних поліморфізмів генів b1-адренорецепторів (β1-АР) (rs1801253; c.1165G>C; p.Gly389Arg) та (rs1801252; c.145A>G; p.Ser49Gly), b2-адренорецепторів (b2-АР) (rs1042714; c.79C>G; p.Gln27Glu) та гена b3-субодиниці G-протеїну (GNb3) (rs5443; c.825C>T; p.Ser275). Використовували інструментальні методи обстежень (електро- та ехокардіографія, ультразвукове дослідження ЩЗ). Спостереження за хворими проводили протягом двох років, враховуючи частоту повторної госпіталізації (ПГ) з приводу декомпенсації СН, смертність та досягнення комбінованої кінцевої точки (ККТ), як поєднання ПГ та смерті. Виконано статистичну обробку даних.
Наукова новизна полягає у розробці концепції прогнозування перебігу СН у хворих з ішемічною хворобою серця та супутньою тиреоїдною патологією (на підставі оптимізації діагностики синдрому низького трийодтироніну (СНТ3), урахування клінічних, генетичних факторів) та в удосконаленні схеми титрування дози бісопрололу.
Уперше обґрунтовано доцільність виділення перебігу серцевої недостатності з синдромом низького трийодтироніну як окремого класифікаційного варіанта з урахуванням: значущого впливу наявності зазначеного синдрому на перебіг серцевої недостатності; спільних генетичних факторів, асоційованих зі зростанням ризику несприятливого перебігу патології серця та розвитку синдрому низького трийодтироніну (алель G поліморфізму Gln27Glu гена
β2-адренорецепторів); нівелювання ефекту бісопрололу у міру збільшення його дози, якщо вона перевищує 5 мг, у хворих даної категорії.
Уперше встановлено, що СН у хворих на ІХС із супутньою ТП має більш важкий перебіг, що зумовлено великою частотою СНТ3 у цих пацієнтів. Частота СНТ3 серед хворих з СН складає 7,3 %, при поєднанні СН з ТП – 38,4 %. Ризик повторної госпіталізації хворих із СН, за даними ROC-аналізу вірогідно збільшується при рівні Т3в ≤ 2,07 пмоль/л. Хворі з СНТ3 мають більш важкий перебіг СН: більший відсоток пацієнтів із IV функціональний клас, вищий рівень
NT-proBNP; виразніша дилатація порожнини лівого шлуночка та зниження систолічної функції міокарда, порушення його розслаблення; вищий ризик ПГ та ККТ.
Продовжено вивчення асоціацій поліморфізмів генів системи
β-адренорецепції з перебігом СН та ефективністю застосування
β-адреноблокаторів. Продемонстровано, що носійство алелі А поліморфізму Ser49Gly гена b1-АР веде до зниження ризику досягнення ККТ. Тоді як, носійство алелі G поліморфізму Gln27Glu гена b2-АР підвищує ризик ККТ. Пацієнти з СН та з генотипом G/C поліморфізму Gly389Arg гена β1-АР мають нижчий ризик фібриляції передсердь. Призначення бісопрололу в дозі > 5 мг призводить до зменшення ризику ККТ за наявності генотипу G/A поліморфізму Ser49Gly гена β1-АР. Застосування бісопрололу в цій дозі також веде до зменшення ризику повторної госпіталізації (ПГ) та ККТ за наявності гомозиготного генотипу (С/С) поліморфізму Gln27Glu гена β2-АР.
Уперше продемонстровано зв'язок поліморфізмів генів системи
β-адренорецепції з ризиком розвитку СНТ3 у хворих із СН. Так, імовірність вказаного синдрому зростає при гомозиготному G/G генотипі поліморфізму Gln27Glu гена β2-АР та за наявності С/Т поліморфізму Ser275 гена GNβ3. Генотип С/G поліморфізму Gln27Glu гена β2-АР асоційований зі зниженням ризику СНТ3.
Уперше виявлено, що ризик підвищення рівнів ФНП-α та ІЛ-1β зростає за наявності гетерозиготного поліморфізму Ser49Gly (c,145A>G) гена β1-АР та гомозиготного (С / C) поліморфізму Ser275 гена GNβ3.
На основі багатофакторного регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса вперше виділено фактори, що зумовлюють несприятливий перебіг СН у хворих із супутньою тиреоїдною патологією. Описано прогностичну модель оцінки ймовірності повторної госпіталізації цих хворих.
Одержало подальшого вдосконалення вивчення ефективності бісопрололу при СН у хворих із різною коморбідністю. Так, застосування зазначеного препарату у хворих із СН та ТП не має дозозалежного позитивного впливу. Застосування β-адреноблокатора у хворих із ТП, але без СНТ3, призводить до вірогідного зниження ризику ПГ та ККТ. Частота ПГ у групі хворих із СН без СНТ3 є вищою при застосування бісопрололу у дозі ≤ 5,0 мг, порівняно з більшою дозою. У хворих із СН зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка із супутнім СНТ3 при титруванні дози бісопрололу > 5 мг у динаміці спостереження відмічено зростання ризику ПГ, зменшення сироваткового рівня Т3 та підвищення Т4, зменшення величини співвідношення Т3в / Т4в; збільшення розмірів порожнин серця.
Доведено, що застосування левотироксину у хворих з СН на фоні ІХС із супутньою ТП має дозозалежний позитивний вплив на величину фракції викиду лівого шлуночка та на перебіг серцевої недостатності. Максимальна фракція викиду лівого шлуночка спостерігається у хворих, що приймали препарат у дозі
> 1,2 мкг/кг. Застосування препарату у дозі > 0,53 мкг/кг призводить до вірогідного зниження частоти повторної госпіталізації протягом 2 років у зв’язку з декомпенсацією патології.
Встановлено, що з метою оптимізації прогнозування перебігу СН у хворих із ІХС та супутньою ТП доцільно розраховувати коефіцієнт відношення ризиків (ВР) за рівнянням прогностичної моделі оцінки ймовірності ПГ. Ризик несприятливого перебігу зростає при величині ВР > 0,043.
Розроблено спосіб діагностики СНТ3 у хворих із СН. Доведено, що при верифікації даного стану доцільним є використання сироваткового рівня
Т3в ≤ 2,07 пмоль/л. Це підвищує прогностичну цінність діагностики синдрому.
Оптимізовано схему титрування дози бісопрололу у хворих із СН та супутньою ТП: перед призначенням препарату доцільним є виключення наявності СНТ3. У разі діагностики синдрому не слід титрувати дозу препарату > 5 мг та термін досягнення 5 мг повинен бути більшим 63 днів.
Розроблено спосіб прогнозування перебігу СН у хворих на ІХС за генетичними чинниками, згідно з яким доцільним є визначення поліморфізмів генів системи b-адренорецепції.
З метою покращення прогнозу у хворих із СН на фоні ІХС та супутнім автоімунним тиреоїдитом з розвитком гіпотиреозу можливе тривале застосування левотироксину у дозі > 0,53 мкг/кг.
Ключові слова: серцева недостатність, нетоксичний зоб, автоімунний тиреоїдит, синдром низького трийодтироніну, прогнозування, перебіг, бісопролол, β-адренорецептори, гени, поліморфізм.